EuroWire , WASHINGTON : Wissenschaftlern des Massachusetts Institute of Technology (MIT) ist die Synthese von Verticillin A gelungen, einer komplexen Pilzverbindung, die vor über 50 Jahren erstmals identifiziert wurde und seit Langem für ihre krebshemmenden Eigenschaften bekannt ist. Diese Leistung stellt die erste Laborsynthese der Verbindung dar und löst eine langjährige Herausforderung in der organischen Chemie, die die wissenschaftliche Erforschung des Moleküls seit seiner Entdeckung eingeschränkt hatte.
Verticillin A wurde Anfang der 1960er Jahre aus Pilzen isoliert und erregte aufgrund seiner biologischen Aktivität, insbesondere seiner Fähigkeit, das Wachstum von Krebszellen zu hemmen, Aufmerksamkeit. Trotz dieses vielversprechenden frühen Ansatzes gelang es Forschern aufgrund seiner hochkomplexen Molekülstruktur nicht, die Verbindung synthetisch herzustellen. Die Struktur unterscheidet sich nur geringfügig von verwandten Pilzverbindungen, doch diese subtilen Unterschiede stellten große Hindernisse für die Synthese des Moleküls mit der für seine biologische Funktion erforderlichen präzisen dreidimensionalen Anordnung dar.
Die neu veröffentlichte Arbeit zeigt, wie diese Herausforderungen mithilfe von Fortschritten in der synthetischen Chemie bewältigt wurden. Mohammad Movassaghi, Chemieprofessor am MIT und einer der Hauptautoren der Studie, erklärte, die Arbeit habe zu einem besseren Verständnis beigetragen, wie kleine Strukturvariationen die Komplexität synthetischer Verbindungen drastisch erhöhen können. Die Forscher entwickelten Methoden, mit denen sie die Reihenfolge der Bildung chemischer Bindungen steuern konnten, wodurch die Synthese der Verbindung nach jahrzehntelangen erfolglosen Versuchen der wissenschaftlichen Gemeinschaft gelang.
Laboruntersuchungen eines Verticillin-A-Derivats zeigten Aktivität in menschlichen Krebszellen, unter anderem gegen das diffuse Mittelliniengliom, eine seltene und aggressive Form von Hirntumor im Kindesalter. Das diffuse Mittelliniengliom ist durch begrenzte Behandlungsmöglichkeiten und eine schlechte Prognose gekennzeichnet und steht daher im Fokus aktueller Forschung. Die Ergebnisse wurden mit kultivierten menschlichen Krebszellen erzielt und stellen experimentelle Resultate im Frühstadium dar, keine klinischen Daten.
Die Studie wurde von Movassaghi und Jun Qi, einem außerordentlichen Professor für Medizin am Dana-Farber Cancer Institute , dem Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center und der Harvard Medical School , gemeinsam geleitet. Ihre Ergebnisse wurden im Journal of the American Chemical Society veröffentlicht, einer der führenden Fachzeitschriften im Bereich der Chemie.
Jahrzehntelange Herausforderung bei der Synthese von Pilzverbindungen gelöst
Verticillin A besteht auf molekularer Ebene aus zwei identischen Hälften, die zu einem Dimer mit exakter räumlicher Anordnung fusioniert werden müssen. Diese präzise Ausrichtung zu erreichen, war die zentrale Herausforderung, die die Synthese jahrzehntelang verhindert hatte. Laut den Forschern können selbst geringfügige Abweichungen in der Orientierung während der Assemblierung die biologischen Eigenschaften der Verbindung beeinträchtigen, weshalb eine strikte Kontrolle der dreidimensionalen Struktur unerlässlich ist.
Um diesem Problem zu begegnen, entwickelte das Team ein 16-stufiges Syntheseverfahren, das den Zeitpunkt und die Art der Bildung jeder einzelnen chemischen Bindung präzise steuerte. Die Forscher veränderten die übliche Abfolge der Bindungsbildungsreaktionen und schützten empfindliche Molekülbereiche vorübergehend vor dem Bruch während kritischer Phasen. Bestimmte funktionelle Gruppen wurden bewusst maskiert, bis die beiden Molekülhälften erfolgreich miteinander verbunden waren, um sicherzustellen, dass die Endverbindung die erforderliche dreidimensionale Struktur annahm.
Der Zeitpunkt chemischer Reaktionen erwies sich als entscheidend.
Movassaghi erklärte, die Arbeit unterstreiche die Bedeutung des richtigen Zeitpunkts bei der chemischen Synthese. Durch die Änderung der Reihenfolge wichtiger Schritte gelang es den Forschern , das Molekül in die korrekte Konfiguration zu bringen – ein Ergebnis, das zuvor nicht erzielt worden war. Der Ansatz ermöglicht zudem die Herstellung verwandter Varianten von Verticillin A, mit denen sich untersuchen lässt, wie kleine chemische Modifikationen die biologische Aktivität beeinflussen.
Nachdem die Laborsynthese nun etabliert ist, kann Verticillin A in ausreichenden Mengen für umfassendere wissenschaftliche Untersuchungen hergestellt werden. Qi erklärte, dass Naturstoffe in der Vergangenheit eine bedeutende Rolle in der Arzneimittelforschung gespielt haben und der Zugang zu synthetisch hergestelltem Verticillin A eine detailliertere Untersuchung der Wechselwirkungen des Moleküls mit Krebszellen ermöglicht. Die Forscher planen, seine Eigenschaften mithilfe integrierter Ansätze aus Chemie, chemischer Biologie, Krebsbiologie und patientenorientierter Forschung zu untersuchen, um das Verständnis seines Potenzials in der Krebsforschung zu erweitern.
Der Beitrag „Wissenschaftler synthetisieren schwer fassbare Pilzverbindung mit Potenzial für die Krebsforschung“ erschien zuerst im British Messenger .